[LadyTA]

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КЕТОГЕННОЙ ДИЕТЫ

Сегодня понятия механизмах действия КД ненамного яснее, чем во времена Wilder (12). За пршедшие 70 лет предложено несколько теорий, объясняющих противосудорожный эффект КД. Однако полное понимание этих механизмов невозможно без четкого представления о причинах возникновения эпилептической активности. Четыре наиболее разработанных теории рассматривают (1) ацидоз, (2) измененияводно-электролитного баланса, (3) изменеия липидного обмена и (4) образование и метаболизм кетоновых тел.

АЦИДОЗ

Состояние кетоза при КД обусловлено, как рассматривалось выше, увеличением поступления с пищей жира и уменьшением - углеводов и белков. В крови повышается концентрация Н-ионов и снижается уровень бикарбонатов, таким образом наблюдается метаболический ацидоз. Lennox впервые предположил, что противосудорожный эффект обеспечивается за счет ацидоза. К этому выводу он пришел, наблюдая возникновение приступов при достижении алкалоза с помощью гипервентиляции (65). Такие же наблюдения в дальнейшем описывали многие авторы (9). Однако, когда пациентам, получавшим КД, вводили бикарбонат натрия, приступы учащались без признаков алкалоза; назначение неорганических кислот для достижения ацидоза не обеспечивало выраженного контролянад приступами (9). Рассматривая метаболизм при использовании КД Withrow (66) продемонстрировал, что в начале применения КД укрыс наблюдалось небольшое снижение рН, которое через несколько дней диеты компенсировалось гипервентиляцией иснижением Pco2, после чего рНкрови оставался стабильным. Huttenlocher, исследуя рН венозной крови у детей, получавших КД более года, обнаружил у всехнормальный уровень рН и снижение как НСО, так и PCO2. Davidian и др. предположили, что в условиях хронического кетоза имеет место компенсаторный механизм, за счет которого из клеток выводятся Н-ионы, что поддерживает стабильный уровень внутриклеточного рН (рНi). Противосудорожный эффект кетоза зависит в данном случае не столько от снижения рНi мозга, сколько от механизмов поддержания этого рН и состояния вне- и внутриклеточных ионных градиентов (68). DeVivo, Al-Mudallal и др. измеряли рН мозга крыс, питавшихся кетогенной пищей, и не обнаружили значительных отличий от рН мозга животных, получавших обычную пищу (60, 69). Таким образом, наблюдения показывают, чтопротивосудорожный эффект КД не обусловлен снижением рН в мозге; более приемлемо предположение, чтоэто достигается за счет изменения вне- и внутриклеточных концентраций ионов, что ведет кизменению возбудимости клеточных мембран.

ВОДНЫЙ БАЛАНС И ДЕГИДРАТАЦИЯ

В нескольких исследованиях указывается на то, что при голодании и ограничении углеводов в пище наблюдается тканевая дегидратация, что связывали с противосудорожным эффектом (11, 70). Bridge отмечал ,что при КД выводится избыток воды и натрия, Millichap и Tones исследовали электролитные изменения у детей и лабороаторных мышей, получавших КД, реультаты сравнивались с состоянием электролитного баланса у больных эпилепсией, получавших лечение ацетазоламидом. Они заключают, что механизм действия КД не зависит от ацидоза и больше соотносится с отрицательным балансом натрия и калия(71). Appleton и DeVivo не обнаружили значительных отличий в водно-электролитном составе мозга животных, получавших КД от мозгавскармливаемых обычной пищей (72, 60). Хотя КД с ограничением углеводов стимулирует диурез ив процессе диеты ограничивается прием жидкости, влияние этих факторов на противосудорожный эффект не доказано.

ЛИПИДЫ

Dekaban исследовал уровень липидов плазмы у детей, получавших КД, и обнаружил значительное повышение концентрации холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и жирных кислот (73). Достижение максимального уровня липидемии занимало 2-3 недели, что совпадало с достижением оптимального антиконвульсантного эффекта. Дальнейшие исследования не подтвердили этих данных (67, 72, 74).

КЕТОЗ И ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Несмотря на 50 лет клинических испытаний и множество описаний противосудорожного эффекта хронического кетоза, до 1970-х довольно мало известно о состоянии церебрального метаболизма. Uhliann и Neims разработали модель для изучения свойств КД с испльзованием лабораторных мышей (75). 16-дневных детенышей мышей кормили кетогенной пищей в течение 10 дней с постоянным мониторингом уровня кетонов в крови. После этого у животных вызывали судороги путем электро- и химиостимуляции. Исследуемые животные обнаружили лучшие показатели противосудорожной защиты как при электрической, так и при химической стимуляции по сравнению с контрольной группой. Противосудорожный эффект продолжался 3,5 часа. Мыши более старшего возраста (40 дней) после 10-дневого курса КД обнаружили меньшую противосудорожную защиту по сравнению с младшими (75). В этом исследовании показана зависимость противосудорожного эффекта КД от возраста, на что обращали внимание многие исследователи.

При назначении глюкозы детям, получавшим до этого КД наблюдалось быстрое снижение судорожного порога и возобновление приступов , что доказывает наличие связи между кетозом и антиконвульсатной активностью КД (67, 71, 76).

Для изучения биохимических изменений, связанных с метаболизмом кетоновых тел DeVivo et al. использовали крыс, получавших жировую диету в течение 3 недель (60). По их данным содержание в мозге глюкозо-6-фосфата и гликогена были увеличены, фруктозо-1,6-дифосфата - снижено, соответственно снижен уровень гликогенолиза и увеличен синтез гликогена, утилизация глюкозы мозгом уменьшена. Соотношение АТФ/АДФ и резервные энергетические запасы мозга у исследуемых животных были значительно повышены. Авторы заключают, что противосудорожный эффект КД обусловлен значительным увеличением энергетических резервов мозга, что отражается в высоком соотношении АТФ/АДФ и проявляется стабилизацией нейрональной активности (60).

Таким образом, кетонемия с исключением глюкозы из основных энергетических процессов и повышениесудорожного порога обеспечивают в результате противосудорожный эффект кетогенной диеты, однако точное взаимоотношениеразличных факторов остается невыясненным.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КЕТОГЕННОЙ ДИЕТЫ

Все лекарственные препараты, применяемые в лечении эпилепсии, имеют свои побочные эффекты, которые варьируют в зависимости от вида антиконвульсанта и от индивидуальных особенностей пациента. Возможно развитие аллергических реакций, вплоть до синдрома Стивенса-Джонсона, дозо-зависимых проявлений в виде атаксии, сонливости, а также идиосинкразических поражений печени и костного мозга.

Кетогенная диета не обусловливает аллергических реакций. За время наблюдений обнаружены следующие побочные эффеты:

Повышение уровня сывороточных липидов
Запоры
Дефицит водорастворимых витаминов
Образование почечных камней
5. Задержка роста
Ацидоз (в основном во время интеркуррентных заболеваний)
ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ

Некоторое время назад считалось несомненным, что диета с большим содержанием жиров вызывает атеросклероз. Это действительно возможно у людей с наследственной предрасположенностью. Свидетельств атерогенности кетогенной диеты нет. При ее использовании уровень холестерина в крови значительно повышается. Изменения концентраций других липопротеинов пока не изучено. Также отсутствуют долгосрочные наблюдения за пациентами после отмены кетогенной диеты. Нужно заметить, что использование КД не носит пожизненный характер, и спустя примерно 2 года после ее отмены с переходом на обычную сбалансированную пищу все накопленые атерогенные вещества должны исчезнуть.

ЗАПОРЫ

Запоры - наиболее частое осложнение кетогенной диеты. Выраженное уменьшение объема принимаемой пищи и более полное ее усвоение могут обусловливать уменьшение образования фекальных масс, что ошибочно определяют как запор. Однако в некоторых случаях бывает полезно назначение слабительных (не содержащих сахара) или добавление в диету небольшого количества жиров, содержащих среднецепочечные триглицериды.

НЕДОСТАТОК ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

Всегда необходима коррекция содержания в рационе водорастворимых витаминов, особенно Ви С, а также кальция. Гиповитаминозы с выраженными клиническими проявлениями наблюдаются редко, описан один случай пеллагры.В настоящее время все клиники проводят коррекцию витаминов и микроэлементов за счет различных добавок.

ОБРАЗОВАНИЕ ПОЧЕЧНЫХ КАМНЕЙ

Нефролитиаз обнаруживается в 5 - 8% случаев (79), причем все описанные больные были мальчики. Несмотря на возникающую гиперурикемию и ожидаемое появление уратных отложений, большинство камней оказалось оксалатными, размер их небольшой ("песок"). В одном случае описано нахождение большого конкремента, в этом случае потребовалась литотрипсия. Этиология возникновения камней в настоящее время изучается. Однако, в некоторых случаях предполагается наличие наследственной отягощенности, ацидоз и ограничение приема жидкости являлись провоцирующими фактороми.Также с жировой диетой связывается увеличение кишечного всасывания и почечной экскреции оксалатов. Лечение детей в этих случаях состоит в ограничении приемакальция, увеличении приема жидкости и в некоторых случаях добавлении цитратов для подщелачивания мочи.

ЗАДЕРЖКА РОСТА

Диетологи часто высказывают не совсем оправданные опасения относительно роста ребенка в связи с нарушениемпривычной пропорции между белками и жирами в рационе. Некоторые опасения вызывает предполагаемая возможность прибавки массы тела.Однако прибавка массы возможна при превышении необходимого калоража, чего в условиях современной клиники недопускается при правильном расчете диеты. При обнаруживающихся признаках значительного отклонения от возрастной нормы диетапересчитывается. В некоторых случаях с началом диеты наблюдалась даже нормализация параметров физического развития, что связанос рациональным расчетом питания.

АЦИДОЗ

При использовании КД наблюдается компенсированный метаболический ацидоз и стабильный кетоз, которые хорошо переносятся пациентом. Однако при заболеваниях (респираторных, кишечных инфекциях и т.д.) дети, особенно младшего возраста и ослабленные, могут обнаруживать признаки дагидратации или тяжелого ацидоза и кетоза. Признаками ухудшения являются: снижение диуреза, заторможенность и даже дыхание типа Куссмауля. На ранних стадиях для купирования этого состояния достаточно приема жидкости (не содержащей углеводов). Могут применяться различные способы оральной регидратации. При прогрессирующем ацидозе с появлением рвоты необходимо парентеральное введение жидкости (не глюкозы!). Глюкозу можно вводить только при угрожающих состояниях, когда ее уровень в крови критически снижен. В этом случае диету возобновляют после выздоровления.

Таким образом, серьезных побочных эффектов достаточно немного, особенно отмечается отсутствие влияния на когнитивные функции, что характерно для антиконвульсантов.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КЕТОГЕННОЙ ДИЕТЫ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

Существует несколько описаний использования КД у взрослых (80). Однако эффективность и приемлемость КД у этого контингента изучена плохо. предполагается, что мозг взрослого хуже приспосабливается к изменению метаболизма и ограничениям, накладываемым диетой на привычный образ жизни. Видимо, показанием к использованию КД у взрослых можно считать крайние случаи неэффективности применения нескольких препаратов или наличия серьезных побочных эффектов от их использования.

Дети раннего возраста, особенно снеонатальными судорогами, перинатальным поражением нервной системы или инфантильными спазмами являются основными кандидатами для проведения КД. Ограниченная эффективность лекарственных препаратов,тяжелые побочные эффекты многих из них, а также легкость применения КД в этой группе пациентов делаюткетогенную диету приемлемой альтернативой медикаментам. В любом случае нужно дальнейшее изучение эффективности применения кетогенной диеты при разныхвидах приступов и в разных возрастных группах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы отмечается значительный рост интереса к кетогенной диете. Для многих детей использование КД при тяжелых приступах позволило отказаться от применения нескольких препаратов. По эффективности КД не уступает и даже может превышать таковую у многих антиконвульсантов, при этом побочных эффектов при ее использовании значительно меньше, чем при традиционной лекарственной терапии. Нужно учитывать и то, что применение КД дешевле лечения многими новыми лекарственными препаратами.

Хотя известна хорошая эффективность КД, нет точных сведений о механизмах ее действия (впрочем, как и для многих антиконвульсантов). Эффект от ее применения связывают со значительными сдвигами в мозговом метаболизме с заменой основного энергетического субстрата - глюкозы кетоновыми телами. Неизвестно, каким образом эти изменения влияют на прекращение приступов.

Неясно, как соотносится изменение метаболических субстратов при применении КД с общими процессами, направленными на осуществление нормальных функций мозга, т.е. можно ли дифференцированно подходить к биохимическим процессам при эпилепсии отдельно отбиохимии нормального функционирования ЦНС.

Кетогенная диета эффективна при широком спектре различных типов приступов с разными причинами ихвозникновения. Возможно, при эпилепсии, независимо от типа приступа страдают одни и те же метаболическиепроцессы, следовательно, принципиально возможны сходные пути метаболической терапии для разных форм эпилепсии.

Понимание того, каксмена метаболического субстрата ообеспечивает противосудорожный эффект, могло бы привести к созданию новых лекарственных препаратов,стимулирующих метаболические процессы без использования трудных протоколов лечения КД. Такой подход может статьновым направлением в эпилептологии и открыть новые пути в лечении такого тяжелого заболевания,как эпилепсия.

Публикуется по материалам Swink T, Vining E, Freian J.: The Ketogenic Diet: 1997. Advances in Pediatrics 44:297-329

Обработка ©Василий Ноговицын, 1999
НЕВРОНЕТ